Forstå årsakssammenheng i bivirkninger etter vaksinasjon

Introduksjon

Enten du ser på nyhetene eller ruller gjennom feeds på sosiale medier, kommer du sikkert til å komme over innhold om COVID-19–vaksiner. Dette er ikke overraskende-vaksinesikkerhet, og spesielt bivirkninger som oppstår etter vaksinasjon mot COVID-19, har vært gjenstand for granskning fra tilsynsmyndigheter, forskere og publikum.

Selv om det er avgjørende å være årvåken og informert om potensielle sikkerhetshensyn med vaksinene, er kommunikasjonen med dette emnet fulle av potensialet til å drive feilinformasjon om vaksinen. Tross alt har forskere ^[1] dokumentert våpenet av vaksinerelatert kommunikasjon for å forsterke feilinformasjon om vaksine, brukt av flere parter, inkludert anti-vaksinebevegelsen .

Å diskutere risiko på en måte som ikke er villedende, har vist seg å være en utfordring, selv for eksperter på folkehelse , enn si media. Selv om noen medier er forsiktige med å tilskrive vaksinen bivirkninger etter vaksinasjon til vitenskapelig bevis støtter det, setter andre utsalgssteder vedvarende slike hendelser i søkelyset, noen ganger som tyder på at disse hendelsene skyldes vaksinene.

Ideen om at en hendelse var forårsaket av en tidligere hendelse, er ikke et uventet tankegang – tross alt er en sentral indikator på årsakssammenheng temporalitet. Dette betyr at det forårsaker forutgående effekter i tide. Det er til og med et sentralt konsept som underbygger folkehelsemyndighetenes innsats for å samle informasjon om uønskede hendelser som oppstår etter vaksinasjoner.

Å gi alle muligheter for å rapportere slike hendelser, hjelper myndigheter med å oppdage potensielle sikkerhetshensyn, for eksempel når rapporter om en bestemt bivirkning, for eksempel anafylaksi eller blodpropp, er uvanlig høye etter mottak av en bestemt vaksine.

Mønstre av uvanlig mange bivirkninger varsler myndighetene om å undersøke disse tilfellene i detalj for å avgjøre om vaksinen faktisk var årsaken. Referanser til databaser for vaksine -bivirkninger kan ofte finnes på Internett. Noen populære er Vaccine Adverse Events Reporting System (VAERS) i USA, EudraVigilance , som dekker det meste av Europa, og Yellow Card Scheme i Storbritannia

Før vi går videre, er det viktig å definere begrepet «bivirkning», som ofte blir misforstått. Noen bruker begrepene «bivirkninger», «bivirkninger» og «bivirkninger» om hverandre, men disse begrepene har vesentlig forskjellige betydninger i sammenheng med folkehelsen.

Begrepet “uønskede hendelsen ” beskriver alle helseproblemer som oppstår etter vaksinasjon, uavhengig av om det er forårsaket av vaksinen. For eksempel vil et brukket bein etter en bilulykke som skjedde med noen som nettopp fikk en vaksine bli sett på som en bivirkning. I dette tilfellet er åpenbart årsaken til det ødelagte beinet ikke vaksinen, men bilulykken.

Uttrykkene “negativ reaksjon ” og “side-effekt” blir bare brukt for å henvise til bivirkninger som er kjent for å være forårsaket av vaksinen. For eksempel kan visse typer eggproteiner i influensavaksinen utløse en allergisk reaksjon hos personer med eggallergi . Disse allergiske reaksjonene regnes som en bivirkning, siden de er årsakssammenheng med eggproteinet i vaksinen.

Tilbake til vårt opprinnelige spørsmål: Hvordan vet vi om en bivirkning var forårsaket av en vaksine? Gitt at helseproblemer, som hjertebetennelse og blodproppsforstyrrelser, eksisterte lenge før COVID-19-vaksiner ble utviklet, hvordan kan forskere skille mellom en sann bivirkning og en bivirkning som oppstod på grunn av tilfeldigheter og/eller uflaks? Denne anmeldelsen forklarer hvordan.

Ikke alle bevis er skapt like: hvorfor rapporter om bivirkninger ikke er nok

Som nevnt tidligere er temporalitet avgjørende for årsakssammenheng. Årsaken må gå foran virkningen. Problemet oppstår når vi utelukkende stoler på temporalitet for å fastslå årsakssammenheng. Faktisk, hvis vi brukte temporalitet som den eneste årsaken til årsakssammenheng, kan vi godt konkludere med at det er hanens galning som får solen til å stige, siden haner vanligvis krager før soloppgang. ( Her kan du se humoristiske eksempler som illustrerer denne feilslutningen, også kjent på latin som post hoc ergo propter hoc , som betyr «etter dette, derfor på grunn av dette».)

XKCD forklarer feilen i tre paneler .

Mange vil raskt avvise ideen om at haner er årsaken til soloppgang, men den uttalelsen illustrerer den samme tankegangen som får noen til å hevde at COVID-19-vaksinene er farlige på grunnlag av VAERS-rapporter, slik Health Feedback dekket i tidligere anmeldelser her , her og her .

Misbruk av VAERS er ikke en ny trend; parter som er imot vaksiner, har brukt denne taktikken lenge, som Vaxopedia bemerket . Men COVID-19-pandemien har gjort databaser som VAERS til «en grobunn for feilinformasjon», som beskrevet i en artikkel publisert av Poynter Institute. Rapporter i disse databasene, så vel som ubekreftede anekdotiske påstander om uønskede hendelser etter at vaksinasjon sirkulerte på sosiale medier, har dannet grunnlaget for mye feilinformasjon om vaksinen. Desinformasjonskampanjer, som stammer fra Kina og Russland, benyttet seg også av slike rapporter for å bygge fortellinger med sikte på å skape tvil om vaksiner utviklet i Vesten, som dokumentert av EUvsDisinfo .

Så hvis midlertidighet alene ikke virker, hvordan kan vi da nærme oss spørsmålet om årsakssammenheng?

Forskere har stilt seg selv det samme spørsmålet. I 1965 behandlet Austin Bradford Hill, en britisk epidemiolog, emnet i sin tale til Royal Society of Medicine, med tittelen «The Environment and Disease: Association or Causation?» ^[2] .

I den artikkelen la han ut et rammeverk bestående av ni aspekter, som han kalte «synspunkter», å vurdere når han prøver å utlede årsakssammenheng. Disse ni er:

Foreningsstyrke
Konsistens
Spesifisitet
Midlertidighet
Biologisk gradient
Sannsynlighet
Sammenheng
Eksperiment
Analogi

Bradford Hill mente at man ikke kunne ha «harde og raske bevisregler som må overholdes før vi kan godta årsak og virkning». Men han mente at det var forskjellige vinkler hvorfra man kunne nærme seg årsakssammenheng, som man kunne svare på med ulik grad av sikkerhet:

» Ingen av mine ni synspunkter kan bringe uomtvistelige bevis for eller imot årsak-og-virkning-hypotesen, og ingen kan kreves som en nødvendig forutsetning . Det de kan gjøre, med større eller mindre styrke, er å hjelpe oss med å bestemme oss for det grunnleggende spørsmålet – er det noen annen måte å forklare faktasettet foran oss, er det andre svar like eller mer sannsynlig enn årsak og virkning? ”

Hans synspunkter er nå generelt akseptert av forskere som nyttige retningslinjer å vurdere når man utleder årsakssammenheng. For å vise hvordan dette forholder seg til vaksiner, kan vi vende oss til Verdens helseorganisasjons (WHO) veiledning som anvender kriteriene for analyse av bivirkninger etter vaksinasjon.

» Flere kriterier er relevante for å fastslå årsakssammenheng, men bare det første kriteriet er helt avgjørende:

Midlertidig sammenheng: Vaksineeksponeringen må gå foran hendelsen.
Foreningsstyrke: Foreningen bør oppfylle statistisk signifikans for å demonstrere at det ikke bare var en tilfeldighet.
Dose -respons -forhold: Bevis på at økende eksponering øker risikoen for hendelsen, støtter antydningen om et årsakssammenheng. Imidlertid bør man huske på at når det gjelder vaksiner, har dose og hyppighet en tendens til å være fast.
Konsistens av bevis: Lignende eller de samme resultatene generert av studier som bruker forskjellige metoder i forskjellige innstillinger, støtter et årsakssammenheng.
Spesifisitet: Vaksinen er den eneste årsaken til hendelsen som kan vises.
Biologisk plausibilitet og sammenheng: Sammenhengen mellom vaksinen og bivirkningen bør være plausibel og bør være i samsvar med dagens kunnskap om vaksinens biologi og bivirkningen. ”

Ikke legg vognen før hesten: Etablere forening først

De fleste aspekter av kriteriene anta at det er allerede en sammenheng mellom eksponering og effekt. Av denne grunn er det viktig å begynne med å bestemme, på statistisk måte, om en vaksine faktisk er assosiert med en effekt, før du prøver å utlede årsakssammenheng.

Vi sier at det er en statistisk sammenheng mellom to variabler, for eksempel mellom antall vaksinasjoner og antallet uønskede hendelser, når begge ser ut til å være relatert til hverandre i et bestemt mønster som sannsynligvis ikke skyldes tilfeldigheter ( se figur 1 nedenfor).

Figur 1. Scatterplots som viser hvordan assosiasjonsmønstre kan se ut for to variabler, og hvordan fraværet av assosiasjon ser ut. Bildekilde fra dette dokumentet av University of Auckland.

Det er viktig å huske på at statistiske assosiasjoner ikke alltid er årsakssammenhengende . Og å observere at det er et økende antall dødsfall med et økende antall vaksinerte mennesker alene, er ikke tilstrekkelig til å konstatere at det er en årsakssammenheng mellom de to.

Hvorfor er det slik? For det første, alt annet likt, jo større en befolkning er, desto flere dødsfall vil vi observere. For det andre dør selv uvaksinerte mennesker av forskjellige årsaker. Som medisinsk kjemiker Derek Lowe illustrert i denne kommentaren i Science Translational Medicine :

» Vi snakker om å behandle veldig, veldig store befolkninger, noe som betyr at du kommer til å se den vanlige dødeligheten og sykeligheten du ser på tvers av store prøver. Nærmere bestemt, hvis du tar 10 millioner mennesker og bare vinker hånden frem og tilbake over overarmene, ville du forvente å se omtrent 4000 hjerteinfarkt i løpet av de neste to månedene. Ca 4000 slag. Over 9000 nye diagnoser av kreft. Omtrent 14 000 av de ti millionene vil dø av vanlig dødelig årsak. Ingen ville legge merke til det. Det er så mange som dør og blir syke uansett.
Men hvis du tok de ti millioner menneskene og ga dem en ny vaksine i stedet, er det en reell fare for at hjerteinfarkt, kreftdiagnoser og dødsfall tilskrives vaksinen. Jeg mener, hvis du når en stor nok befolkning, vil du bokstavelig talt ha tilfeller der noen får vaksinen og faller død dagen etter (akkurat som de ville ha gjort hvis de * ikke * fikk vaksinen). Det kan imidlertid være vanskelig å overbevise vedkommendes venner og slektninger om denne mangelen på forbindelse. Post hoc ergo propter hoc er en av de mest kraftfulle feilene i menneskelig logikk, og vi kommer ikke til å bli kvitt den snart. ”

Forklares også i en STAT News -artikkel :

» Hver eneste dag dør mennesker uventet. De har slag og hjerteinfarkt og anfall. På en gjennomsnittlig dag kan 110 mennesker i dette landet utvikle Bells parese, en midlertidig ansiktslammelse, og ytterligere 274 vil utvikle Guillain-Barré syndrom, en form for lammelse som vanligvis løser seg over tid. Utløseren for disse medisinske hendelsene er ofte ikke kjent. Men når de skjer kort tid etter at noen får en vaksine – spesielt en ny – vel, vil det bli trukket konklusjoner. […]
Hjerteinfarkt forekommer oftest om morgenen, men vi klandrer ikke frokosten for å ha forårsaket dem. Et hjerteinfarkt om morgenen etter en vaksine mot Covid-19, skjønt? Det kan være en annen sak. ”

Og i WHOs brukerhåndbok «Kausalitetsvurdering av en bivirkning etter immunisering (AEFI)»:

» Det er viktig å vurdere bakgrunnsraten for forekomsten av en hendelse av interesse, og deretter etter at en populasjon har mottatt vaksine, må du avgjøre om den observerte frekvensen for den hendelsen overstiger bakgrunnsraten. ”

Med andre ord er det allerede en grunnlinje eller bakgrunnsfrekvens for slike medisinske hendelser som forekommer hos mennesker som ikke mottok vaksinen.

Dette er grunnen til at vanlige påstander om at vaksiner er usikre (se disse eksemplene her og her gjennomgått av Health Feedback) utelukkende basert på rapporter om dødsfall etter vaksinasjon er misvisende.

Ett eksempel kommer fra Fox News- verten Tucker Carlson , som hevdet i begynnelsen av mai 2021 at mer enn 3000 mennesker døde etter å ha mottatt en COVID-19-vaksine, noe som antyder at COVID-19-vaksinene er usikre. Dette tallet, som teller i tusenvis, kan virke bekymringsfullt-inntil vi tenker på at mer enn 157 millioner mennesker i USA på den tiden hadde mottatt minst én dose av en COVID-19-vaksine. Plassert i den sammenhengen antyder denne figuren alene ikke lenger at vaksinene er usikre eller at de er årsaken til disse dødsfallene.

For å foreslå en årsakssammenheng mellom en vaksine og en bivirkning, er det ikke nok å bare peke på antall hendelser som har skjedd. Det forskere trenger å gjøre er:

Bestem andelen slike hendelser som oppstår blant alle som mottok vaksinen. Å bruke andelen, i motsetning til det absolutte tallet, er kritisk, siden jo større befolkningsstørrelsen er, desto større er antallet tilfeldige sykdommer vi forventer. Som forklart i vårt tidligere eksempel fra Tucker Carlson, høres 3000 dødsfall ut som mye, helt til vi redegjør for at disse skjedde blant mer enn 157 millioner vaksinerte mennesker.
Bestem om denne andelen overstiger den for basislinjen eller bakgrunnsraten hos uvaksinerte mennesker.

Faktisk gjennomfører forskere og offentlige helsemyndigheter slike vurderinger rutinemessig når de undersøker alvorlige bivirkninger som død. Når det gjelder dødsfall som oppstår under kliniske studier av Pfizer-BioNTech og Moderna COVID-19-vaksinene, viste disse vurderingene ikke at andelen dødsfall i den vaksinerte gruppen oversteg den for den uvaksinerte gruppen.

The FDA Briefing Document for Pfizer-BioNTech COVID-19 vaksine uttalte:

“ Totalt seks (2 vaksine, 4 placebo) av 43 448 påmeldte deltakere (0,01%) døde i rapporteringsperioden fra 29. april 2020 (første deltaker, første besøk) til 14. november 2020 (sluttdato) […] Alle dødsfall representerer hendelser som skjer i den generelle befolkningen i aldersgruppene der de skjedde, med en lignende hastighet. «(Vektlegging lagt til)

På samme måte for Moderna -vaksinen uttalte FDA Briefing Document :

“ Per 3. desember 2020 ble det rapportert 13 dødsfall (6 vaksine, 7 placebo) […] Disse dødsfallene representerer hendelser og frekvenser som forekommer i den generelle befolkningen av individer i disse aldersgruppene. «(Vektlegging lagt til)

Dødsfall blant sykehjemsbeboere, som var blant de første som mottok COVID-19-vaksinen på grunn av deres høyere sårbarhet for sykdommen, skapte overskrifter . Bekymring for disse dødsfallene fikk Global Advisory Committee on Vaccine Safety (GACVS) COVID-19 Vaccinesikkerhetskomité til å gjennomgå disse rapportene. GACVS er «et vitenskapelig og klinisk rådgivende organ til WHO», som «har som mål å gi en pålitelig og uavhengig vitenskapelig vurdering av vaksinesikkerhetsspørsmål». GACVS er ikke i seg selv en del av WHO.

22. januar 2021 ga GACVS -underutvalget følgende uttalelse etter å ha fullført anmeldelsen:

“Basert på en grundig vitenskapelig gjennomgang av informasjonen som ble gjort tilgjengelig, kom underutvalget til følgende konklusjoner:
De nåværende rapportene antyder ingen uventet eller uhensiktsmessig økning i dødsfall hos skrøpelige, eldre eller noen uvanlige egenskaper ved bivirkninger etter administrering av BNT162b2 . Rapporter er i tråd med forventet dødelighet av alle årsaker og dødsårsaker i underpopulasjonen til skrøpelige, eldre individer, og tilgjengelig informasjon bekrefter ikke en bidragende rolle for vaksinen i de rapporterte dødelige hendelsene. ”(Vektlegging lagt til)

Poenget er at disse rapportene om dødsfall forekommer i hastigheter som vi ville forvente hos en uvaksinert befolkning. Hvis påstanden om at COVID-19-vaksinene forårsaker utbredt død var sann, ville vi ha sett dødsraten i vaksinerte populasjoner overstige den for uvaksinerte populasjoner. Siden dette ikke er tilfelle, gir disse rapportene ikke grunnlag for å antyde at vaksiner forårsaket disse dødsfallene.

Er det ingen bivirkninger etter vaksinasjon som har vist seg å være årsakssammenheng med vaksinen?

Ikke i det hele tatt. Motsatt har vi moteksempler som viser at fremgangsmåten ovenfor kan og brukes til å identifisere bivirkninger som nå anses å være forårsaket eller potensielt forårsaket av en vaksine.

Et fremtredende eksempel er en sjelden blodproppsforstyrrelse etter mottak av virusvektor COVID-19-vaksiner, spesielt AstraZeneca-Oxford og Johnson & Johnson vaksiner. Flere slike tilfeller ble registrert i både USA og Europa . Forskere skapte navnet trombose med trombocytopeni syndrom (TTS) for å beskrive tilstanden. Trombose refererer til blodpropp, og trombocytopeni betyr at det er et unormalt lavt antall blodplater i blodet. Blodplater (trombocytter) er en type blodceller som hjelper blodet til å størkne.

I motsetning til post-vaksinebivirkningsrapporter om dødsfall, anmeldelser av helsemyndighetene hittil konkludert med at en årsakssammenheng mellom vaksiner og TTS er plausibel, men ennå ikke bevist.

For eksempel uttalte European Medicines Agency at det er en «mulig kobling til svært sjeldne tilfeller av uvanlige blodpropper med lave blodplater» med AstraZeneca-Oxford-vaksinen i denne uttalelsen som ble utgitt 7. april 2021.

Og en analyse av frekvensen av disse hendelsene mellom uvaksinerte og vaksinerte mennesker viser hvorfor. En artikkel av Raina McIntyre , professor ved University of New South Wales som spesialiserer seg på nye smittsomme sykdommer ^[3] , diskuterte slike hendelser etter mottak av AstraZeneca-Oxford-vaksinen, spesielt hendelser av cerebral venøs sinustrombose (CVST) , som er en måte som TTS kan manifestere:

«Frekvensen for CVST rapportert fra Tyskland var 31 fra 2,7 millioner vaksinasjoner, som er en hastighet på 11,5 per million, sammenlignet med en rapportert generell forekomst av samfunnet på 3 til 5 per million. CVST ser ut til å være 2,2 til 3,8 ganger høyere enn den rapporterte forekomsten i samfunnet. ”

Mai 2021 ga GACVS -komiteen ut en uttalelse om Johnson & Johnson -vaksinen på samme måte:

» Nåværende bevis tyder på en sannsynlig årsakssammenheng mellom J&J COVID-19-vaksinen og TTS. ”

Og de amerikanske sentrene for sykdomskontroll og forebygging (CDC) uttalte også :

» [R] eksakte rapporter indikerer et sannsynlig årsakssammenheng mellom J & J/Janssen COVID-19-vaksinen og en sjelden og alvorlig bivirkning-blodpropper med lave blodplater-som har forårsaket dødsfall. ”

Denne uttalelsen støttes av undersøkelser fra CDC. Et slikt bevis kan sees i denne 14. april 2021-rapporten fra CDC COVID-19 Vaccine Task Force:

» Observerte tilfeller etter Janssen COVID-19-vaksiner ser ut til å overgå forventet basert på bakgrunnsrater for CVST blant kvinner i alderen 20–50 år (3 ganger eller høyere) «

Med andre ord kan vi observere en sammenheng mellom en høyere frekvens av denne sjeldne blodproppsforstyrrelsen hos vaksinerte, i forhold til uvaksinerte. Dette ledet etterforskerne til en mulig årsakssammenheng.

McIntyres artikkel , nevnt tidligere, plasserte disse hendelsene innenfor rammen av Bradford Hill -kriteriene ^[3] . Hun foreslo at det vi vet om TTS så langt oppfyller flere aspekter av kriteriene, for eksempel assosiasjonsstyrke, konsistens, spesifisitet, temporalitet og biologisk plausibilitet. Dette fikk henne til å konkludere med at: «Anvendelsen av de modifiserte Bradford-Hill-kriteriene på [vaksineindusert trombotisk trombocytopeni] etter CHADOX1 [NCOV-19] vaksine støtter sterkt et årsakssammenheng.»

Mens mengden bevis som støtter slutningen på et årsakssammenheng mellom TTS og virusvektor COVID-19-vaksiner vokser, er det fortsatt mer arbeid forskere må utføre. For eksempel vet vi fremdeles ikke nøyaktig hvordan vaksinene forårsaker TTS. Bortsett fra å gi ytterligere bevis for å koble vaksinene og TTS, vil denne kunnskapen hjelpe oss med å bedre forebygge eller behandle det i fremtiden, og dermed minimere risikoen for vaksinene. Dette eksemplifiseres faktisk av en uttalelse fra Anne Schuchat , den viktigste visedirektøren for CDC, som forklarte at pausen i Johnson & Johnson -vaksinen delvis ble vedtatt for å «forberede helsevesenet til å gjenkjenne og behandle pasienter riktig».

Konklusjon

Å vite om bivirkninger som oppstår etter vaksinasjon er kritisk, ettersom de hjelper folkehelseeksperter med å innse at det er et potensielt problem med en vaksine og utløse undersøkelser for å finne ut hva som er den sanne årsaken til disse hendelsene. Uavhengig av om undersøkelsene kobler bivirkningen til vaksinen, kan de gi informasjon som bidrar til å forbedre vaksinesikkerheten og ivareta helsen til offentligheten.

Kausalitet kan ikke bare utledes av midlertidighet. Av denne grunn er det viktig å vurdere flere aspekter når man utleder årsakssammenheng. Det er ingen tvil om at midlertidighet er avgjørende for å utlede en årsakssammenheng mellom en vaksine og en bivirkning. Når det brukes som de eneste kriteriene for årsakssammenheng, gir det imidlertid logiske feilsteg og danner dermed grunnlaget for vanlige former for feilinformasjon om vaksinen.

Å sikre at en evaluerer data ved å ta hensyn til flere deler av kontekstuell informasjon, for eksempel grunnlinjefrekvensen for et bestemt helseproblem og størrelsen på befolkningen som vurderes, kan hjelpe en til å forstå om det faktisk er grunn til bekymring, eller hvis påstander om usikre vaksiner er grunnløse.

Vår forståelse av verden endres stadig når vi samler inn ny informasjon, og vaksiner er intet unntak. Det er mulig at vi ennå kan avdekke mer informasjon om hvordan vaksiner samhandler med kroppen vår, og at det kan oppdages uønskede effekter senere. Men det er ikke en grunn til å se bort fra den betydelige vekten av bevisene vi trenger ha på et gitt tidspunkt, noe som viser at fordelene med vaksiner oppveier risikoene, eller er det en grunn til ikke å handle i samsvar med denne kunnskapen. Som Bradford Hill skrev:

» Alt vitenskapelig arbeid er ufullstendig – enten det er observasjons- eller eksperimentelt. Alt vitenskapelig arbeid kan bli opprørt eller modifisert ved å fremme kunnskap. Det gir oss ikke en frihet til å ignorere kunnskapen vi allerede har, eller til å utsette handlingen som det ser ut til å kreve på et gitt tidspunkt. ”